Azithromycine pour la prévention : Que savons-nous de son potentiel pour sauver les mères et les nourrissons ?

«Mejor prévenir que curar.»  

"Heri kuzuia kuliko kuuguza." 

"Mieux vaut prévenir que guérir." 

Les cultures du monde entier reconnaissent l’importance de prévenir les problèmes avant qu’ils ne surviennent. De nombreuses traditions médicales anciennes, comme la médecine ayurvédique traditionnelle de l'Inde, sont basées sur des pratiques de santé préventives telles que des exercices doux, une alimentation saine et du repos. Les stratégies modernes de santé préventive telles que la vaccination, le dépistage du cancer et les médicaments préventifs ont élargi nos options en matière de prévention des maladies et des infections, notamment pour les mères, les bébés et les enfants.  

Pour certains de ces outils modernes, comme les médicaments préventifs, la situation peut s'avérer complexe. L' azithromycine , un antibiotique utilisé avec succès depuis des décennies pour prévenir et traiter les infections, en est un exemple. Grâce à son action sur un large spectre de bactéries, son activité antipaludique, sa bonne absorption et sa longue durée d'action, ses effets secondaires relativement mineurs et son excellente pénétration tissulaire au niveau des voies respiratoires, de la peau, du placenta et des organes reproducteurs, l'azithromycine est rapidement devenue un outil thérapeutique incontournable. Relativement peu coûteuse, elle figure également sur les listes modèles des médicaments essentiels de l'OMS et dans de nombreux formulaires nationaux, ce qui accroît son potentiel de disponibilité à grande échelle et en fait un candidat idéal pour les programmes d'administration massive de médicaments (AMM) ou d'administration systématique de médicaments (ASM).

Les chercheurs ont passé des décennies à tester le rôle potentiel de l’azithromycine dans la prévention des infections potentiellement mortelles, l’une des principales causes de décès des mères et des nouveau-nés. Les résultats ont enthousiasmé, déçu, puis à nouveau enthousiasmé les scientifiques et les cliniciens du monde entier, créant un paysage de connaissances complexe pour l'utilisation de l'azithromycine prophylactique chez les mères, les nourrissons et les enfants. Si vous avez du mal à suivre l’évolution de la science, vous n’êtes pas seul. Le grand nombre d’études et la grande diversité des conceptions des études (y compris le calendrier, la dose, la voie d’administration du médicament, les périodes de suivi, les résultats d’intérêt et la justification) ont rendu les données probantes particulièrement difficiles à suivre ! 

Alors, que savons-nous actuellement de l’azithromycine pour prévenir les infections maternelles et néonatales ? Une utilisation plus systématique de ce médicament pourrait-elle accélérer nos progrès vers les ODD liés à la santé, en particulier pour les mamans et les bébés ? Nous discutons de certaines des preuves dans cet article. 

Une personne reçoit une dose d'azithromycine en Éthiopie. Crédit photo : Mark Tuschman/ITI – CC BY-NC 2.0

L’administration massive de médicaments comme stratégie de prévention 

Les programmes MDA et SDA sont des stratégies préventives qui offrent des médicaments sûrs et peu coûteux à des populations entières (MDA) et à des sous-populations (SDA) pour le traitement et la prévention d'une maladie sans diagnostic individuel. Historiquement, les deux ont produit des résultats positifs. 

L'un des premiers programmes MDA documentés et efficaces a eu lieu en 1910 dans le sud des États-Unis, où 40 % des enfants étaient infectés par l'ankylostomiase, une infection qui peut provoquer une anémie grave et avoir des effets néfastes sur la croissance et le développement. Les autorités sanitaires ont administré des médicaments antiparasitaires dans les écoles, les églises et les centres communautaires et ont mis en place des programmes d'assainissement et d'éducation. Le résultat a été une baisse spectaculaire des infections et une augmentation de la scolarisation.  

Les scientifiques pourraient-ils alors reproduire des résultats aussi positifs avec l’azithromycine pour d’autres types d’infections ? 

En 1993, un essai contrôlé randomisé a démontré qu'une dose unique d'azithromycine était équivalente à un traitement rigoureux de six semaines par pommade ophtalmique à la tétracycline pour le traitement du trachome, une infection oculaire cécitante et l'une des causes les plus fréquentes de cécité dans les pays à faibles ressources. Sans surprise, les campagnes de distribution massive d'azithromycine contre le trachome se sont largement répandues.

Azithromycine et administration massive de médicaments chez les enfants 

Des scientifiques étudiant l'azithromycine dans le cadre d'essais cliniques de grande envergure sur le trachome ont découvert fortuitement une réduction des diarrhées, des infections cutanées et du paludisme chez les enfants. Enthousiasmés par ces résultats, ils ont lancé de nombreux essais cliniques portant sur la mortalité infantile, la résistance aux antibiotiques et le microbiote intestinal afin de déterminer si l'utilisation de l'azithromycine dans le cadre de ces essais représente un investissement judicieux pour réduire la mortalité infantile.

Un groupe d'élaboration de recommandations de l'OMS a examiné cette abondante littérature et a finalement publié des recommandations déconseillant l' administration massive de médicaments (AMM) à l'azithromycine pour la prévention de la mortalité infantile, en raison des résultats mitigés de plusieurs études. Cependant, les recommandations de l'OMS préconisent que l'AMM à l'azithromycine puisse être envisagée dans certaines circonstances bien définies afin de réduire la mortalité infantile.

À la suite d’études démontrant une diminution de la mortalité infantile grâce aux programmes d’azithromycine MDA pour le trachome, les chercheurs en santé néonatale espéraient pouvoir constater une baisse de la mortalité infantile s’ils administraient une dose unique d’azithromycine aux nouveau-nés. Ils pensaient également qu’ils pourraient constater un effet favorisant la croissance chez les nouveau-nés, ce qui avait été démontré lors d’essais antérieurs portant sur les antibiotiques chez les nourrissons plus âgés et les enfants.  

Malheureusement, ces essais n'ont montré aucun impact de l'administration néonatale d'azithromycine sur la réduction de la mortalité ou de la croissance infantile. Et surtout, l’azithromycine appartient à une classe d’antibiotiques appelés macrolides qui ont été associés à une maladie potentiellement grave du nouveau-né appelée sténose pylorique, un rétrécissement de l’ouverture menant de l’estomac à l’intestin grêle. Comme nous ne comprenons pas encore pleinement le lien, le calcul bénéfice-risque de l’azithromycine chez les nouveau-nés reste défavorable. 

Azithromycine prophylactique pour les infections maternelles et néonatales

Plus récemment, des chercheurs ont exploré l'utilisation prophylactique de l'azithromycine comme nouvelle intervention potentielle pour toutes les femmes se présentant en début de travail. Il est important de noter que cette approche différerait des stratégies prophylactiques déjà préconisées dans les recommandations internationales, qui consistent à administrer d'autres antibiotiques aux femmes présentant des facteurs de risque spécifiques d'infection maternelle ou néonatale, tels que la rupture prématurée des membranes avant terme (RPMAT), la rupture prolongée des membranes à terme, la colonisation par le streptocoque du groupe B (SGB) ou une césarienne programmée. Ces recommandations sont déjà bien établies dans de nombreux pays ayant adopté les recommandations de l'OMS pour la prévention et le traitement des infections maternelles périnatales.

Selon votre lieu de résidence, l'utilisation de l'azithromycine dans le cadre des stratégies cliniques pour gérer les situations mentionnées ci-dessus peut vous être moins familière. Dans certains contextes, l'azithromycine intraveineuse est administrée en complément d'une antibioprophylaxie standard, généralement une céphalosporine de première génération, aux femmes subissant une césarienne non programmée. Cette pratique s'explique par des données suggérant une réduction significative des endométrites et des infections de la plaie, entre autres complications . L'azithromycine a également été étudiée et utilisée, notamment dans les pays à ressources élevées, pour son activité contre les bactéries Mycoplasma et Ureaplasma , et pour sa capacité potentielle à allonger la période de latence, c'est-à-dire le délai entre le début de la rupture prématurée des membranes et l'accouchement.

Compte tenu de l’ensemble des preuves dont nous disposons sur les avantages potentiels de l’azithromycine pour prévenir les infections, est-il logique de donner de l’azithromycine à toutes les femmes en début de travail ?  

En 2023, l'étude A-PLUS, portant sur l'azithromycine prophylactique, a été présentée comme communication de dernière minute au congrès IMNHC 2023. Cet essai randomisé a été mené au Bangladesh, en République démocratique du Congo, au Guatemala, en Inde, au Kenya, au Pakistan et en Zambie, et s'est concentré sur l'administration d'une dose unique de 2 grammes d'azithromycine par voie orale en début de travail. Les chercheurs ont constaté que, parmi près de 30 000 femmes enceintes prévoyant un accouchement par voie basse, celles du groupe azithromycine présentaient un risque de septicémie maternelle ou de décès maternel inférieur d'environ un tiers à celui des femmes du groupe placebo, un résultat concordant avec deux essais antérieurs de plus petite envergure. Cependant, l'intervention ne semblait pas avoir d'effet bénéfique sur la réduction de la mortinatalité, de la mortalité néonatale ou de la septicémie néonatale. Un autre essai clinique randomisé sur l'azithromycine prophylactique a été mené auprès de près de 12 000 femmes en travail au Burkina Faso et en Gambie. Dans cet essai, les chercheurs ont également constaté que l'azithromycine administrée par voie orale pendant le travail ne réduisait ni la septicémie néonatale ni la mortalité.

Pourquoi ces essais récents ont-ils démontré un bénéfice en termes de réduction des infections graves chez les femmes en travail, mais pas chez leurs nouveau-nés ? Bien que l’azithromycine soit un antibiotique à large spectre, une étude de 2021 suggère qu’elle est inefficace contre de nombreuses bactéries fréquemment responsables de septicémie néonatale. Malgré son efficacité, l’azithromycine n’est pas l’antibiotique de choix pour traiter les infections à streptocoque du groupe B ou à Escherichia coli , deux causes majeures de septicémie néonatale précoce.

La nécessité d’évaluer la résistance à l’azithromycine et aux antibiotiques 

Il est bien établi que l'augmentation de l'utilisation des antibiotiques entraîne une hausse de la résistance à ces derniers. De nombreux programmes de distribution massive d'azithromycine contre le trachome sont mis en œuvre dans des pays à faible revenu d'Afrique subsaharienne, où l'accès aux antibiotiques et leur utilisation sont moindres que dans de nombreux pays à revenu élevé. Il n'est donc pas surprenant que les essais portant sur la résistance aux antibiotiques dans le cadre de ces programmes spécifiques présentent des résultats mitigés, avec souvent de faibles niveaux de résistance.

Cependant, de nombreuses questions demeurent : à quoi pourrait ressembler la résistance dans des contextes où les taux d’utilisation et de mésusage des antibiotiques sont plus élevés ? Qu’en est-il après des années de doses répétées dans les programmes MDA et SDA, ou dans des contextes présentant différentes répartitions de génotypes de résistance ? Quels sont les impacts sur le microbiome intestinal des mères et des bébés et sur la croissance, le développement ou la sensibilité aux antibiotiques ? De nouveaux programmes d’azithromycine SDA ciblant les femmes en travail pourraient-ils être utilisés dans les pays entreprenant une TMM sans risquer une accélération de la résistance aux macrolides ? Comment évaluer l’équilibre entre les risques et les bénéfices, et quelles stratégies de prévention des infections maternelles et néonatales sont les plus rentables pour les systèmes de santé ?  

Dans le cas du SDA associé à l'azithromycine pour la prévention de l'infection maternelle, les preuves suggèrent fortement un bénéfice, mais nous savons que les nouvelles preuves sur la résistance aux antimicrobiens seront essentielles pour estimer l'équilibre entre les risques et les bénéfices au niveau de la population. Pour les enfants, l’ensemble des données probantes en faveur du TMM avec l’azithromycine pour réduire la mortalité est hétérogène et nuancé, et la mise en œuvre doit être réfléchie et basée sur les directives actuelles de l’OMS. 

Les programmes de distribution massive de médicaments (MDA) et de distribution à petite échelle (SDA) d'azithromycine et d'autres antibiotiques doivent donc être étudiés avec soin dans différents contextes, et toujours en s'appuyant sur des systèmes de surveillance de la résistance robustes et en bénéficiant d'une contribution substantielle des communautés où ces essais sont menés. Heureusement, l' étude A-PLUS a inclus une sous-étude visant à évaluer l'effet de l'azithromycine sur la résistance aux antimicrobiens et la diversité du microbiome. Les résultats de cette sous-étude sont attendus l'année prochaine et auront probablement un impact considérable sur la nature des recommandations que l'OMS devrait publier. En effet, l'OMS devrait réunir un groupe d'élaboration de recommandations (GDG) afin d'examiner l'ensemble de la littérature scientifique sur l'utilisation prophylactique de l'azithromycine pendant l'accouchement.

Au-delà des preuves actuelles sur l'azithromycine 

Parallèlement, d'autres études examinent l'impact potentiel de l'azithromycine prophylactique administrée en association avec d'autres interventions, telles que la supplémentation nutritionnelle, et son impact à différentes étapes du parcours de soins des mères et des nouveau-nés. L'intérêt demeure vif quant à la capacité de l'azithromycine à améliorer les issues liées à la mortinatalité, à la prématurité et au développement neurologique du nourrisson. L' étude SANTE évalue actuellement l'efficacité de l'azithromycine par voie orale administrée aux femmes enceintes et/ou aux nourrissons dans le cadre des soins de routine, afin de prévenir la mortinatalité et la mortalité jusqu'à l'âge de 6 à 12 mois au Mali, en Afrique de l'Ouest, où les taux de mortalité infantile et de mortalité des enfants de moins de cinq ans figurent parmi les plus élevés au monde. Nous pouvons également nous attendre à de nombreuses nouvelles données probantes qui émergeront dans les années à venir grâce au Réseau mondial de recherche sur la santé des femmes et des enfants.

Heureusement, nous disposons d’autres moyens de prévenir de nombreuses infections graves chez les femmes enceintes, en travail et chez les nouveau-nés. Alors que la communauté mondiale de la santé maternelle et néonatale continue d’en apprendre davantage sur les interventions prometteuses telles que l’azithromycine prophylactique, nous disposons de suffisamment de preuves pour continuer à accélérer nos efforts en matière de prévention et de contrôle des infections et de lutte contre la résistance aux antimicrobiens. Ceux d’entre nous qui travaillent dans le domaine de la santé maternelle et néonatale doivent plaider en faveur de ces interventions dans le cadre d’un modèle de soins complet et centré sur le patient. 

Pour une discussion plus détaillée des données probantes, nous recommandons de consulter les résultats de l'étude systématique et de la méta-analyse PROMOTE-PROPHYLAXIS (PeRinatal, neOnatal, and Maternal OuTcomEs with azithromycin prophylaxis in pregnancy and labour), publiés dans le numéro de ce mois-ci de Lancet eClinical Medicine.

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Pour les mères et les bébés du monde entier, les directives de l'OMS relatives aux composantes essentielles des programmes de prévention et de contrôle des infections (PCI) constituent un excellent point de départ. Elles comprennent des recommandations pour la mise en place de ces programmes, la formation du personnel, la surveillance des infections et les audits. De plus, les recommandations de l'OMS pour la prévention et le traitement des infections maternelles périnatales résument un ensemble d'interventions fondées sur des données probantes pour éviter les infections maternelles. Des stratégies telles que l'utilisation du Guide de l'OMS pour les soins pendant le travail peuvent également améliorer la qualité des soins intrapartum et aider les professionnels de santé, disposant des ressources et du soutien nécessaires, à éviter les risques connus d'infections maternelles et néonatales, comme un travail prolongé et le recours excessif aux touchers vaginaux.

Le Dr Lisa Noguchi est directrice du département de santé maternelle, néonatale et infantile chez Jhpiego et le Dr Bina Valsangkar est conseillère technique principale en santé maternelle et néonatale chez Jhpiego.